Особое значение приобрела терапия бета-блокаторами в последние годы, когда общепринятой теорией, объясняющей развитие и прогрессирование ХСН, стала нейрогормональная теория. Согласно этой теории неконтролируемое повышение активности нейрогормонов обусловливает прогрессию заболевания. Наиболее агрессивная роль принадлежит норадреналину. Достаточно упомянуть, что рост уровня норадреналина с 600 до 900 пг/мл приводит к росту смертности от прогрессии ХСН на 40%. Не следует забывать, что высокий уровень норадреналина значительно повышает вероятность развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Таким образом, препарат, влияющий на уровень норадреналина в крови, является крайне желательным для врача, работающего с пациентами с ХСН.
Бета-блокаторы обладают способностью вызывать целый ряд эффектов. Они в первую очередь улучшают функцию сердца, снижают прямой токсический эффект норадреналина, снижают частоту сердечных сокращений, удлиняя при этом диастолу, оказывают антиаритмический эффект, способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.
Очень важно предостеречь врача от ошибки. Проблема состоит не в том, что пациенту вообще показан бета-блокатор, а в том, что необходимо выбрать конкретный препарат из класса бета-блокаторов.
Бета-блокаторы не являются однородной группой. Среди них выделяют селективные и неселективные бета-блокаторы, препараты с и без внутренней симпатомиметической активностью, препараты с вазодилатирующим действием.
Для понимания механизма действия бета-блокаторов необходимо знать, что соотношение Бета_1- и Бета_2-рецепторов в миокарде у здорового человека и пациента, страдающего ХСН, различно. У здорового человека число Бета_1-рецепторов преобладает над числом Бета_2-рецепторов. Число Бета_1-рецепторов (свободных) у больных с ХСН становится значительно меньше. Парадокс ситуации заключается в том, что абсолютное число Бета_1-рецепторов связано с норадреналином. Применение бета-блокаторов приводит к постепенной нормализации этого соотношения. В этой связи вопрос о выборе бета-блокатора может быть сформулирован так: что предпочтительнее - бета-селективный или бета-неселективный блокатор? Создается впечатление, что неселективные препараты более показаны, чем селективные, так как можно предположить, что первый период будет более легким после назначения неселективного препарата, чем селективного. В качестве примера можно говорить о дилатренде - неселективном Бета- и Альфа_1-блокаторе. Начало терапии бета-блокаторами приводит к перестройке рецепторного аппарата и как следствие к прогрессивному снижению сократительной способности миокарда. Именно этот факт объясняет трудности первого периода лечения бета-блокаторами. Продолжительность первого периода составляет примерно 2 недели, после чего начинается период увеличения числа свободных Бета_1-рецепторов, что в клинике реализуется через усиление сократительной способности миокарда.
Наиболее изучаемыми в настоящее время являются карведилол (дилатренд) - неселективный Бета- и Альфа_1-блокатор, обладающий антиоксидантным эффектом, а также бисопролол, метопролол и буциндолол. Бисопролол и метопролол способны увеличивать плотность бета-рецепторов в мышце сердца и смещать соотношение рецепторов Бета_1/Бета_2 в сторону первых. Однако краткосрочный отрицательный инотропный эффект бета-блокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Только в 1997 г. было разрешено применение карведилола в США и только в 1999 г. Европейское сообщество разрешило применение ряда препаратов (прежде всего бисопролола и метопролола) при терапии сердечной недостаточности. В этой связи возникла необходимость провести ряд исследований, которые смогли бы показать роль и место бета-блокаторов в лечении ХСН. Первые исследования (CIBIS I и др.) не дали положительного результата. Хотя в исследовании CIBIS I отмечено 20% снижение общей смертности, оно не было достоверным. В дальнейшем были проведены более длительные исследования: US Carvedilol Trial, CIBIS-II, MERIT-HF, BEST.
US Carvedilol Trial насчитывало 1094 пациента. В этом исследовании было показано, что карведилол снижает общую смертность у больных с сердечной недостаточностью на 48%. Эти данные были дополнены результатами Австралийско-Новозеландского исследования (всего 415 пациентов), которое показало снижение общей смертности + числа госпитализаций + уменьшение числа используемых препаратов на 26%. В исследовании COPERNICUS показано снижение смертности на 35 %. В исследовании BEST показано, что некардиоселективный бета-блокатор буциндолол снижает сердечно-сосудистую смертность на 12%. Однако показатель общая смертность + число госпитализаций при лечении буциндололом существенно не изменился.
Результаты двух других исследований (CIBIS II с бисопрололом и MERIT-HF с метопрололом) оказались достаточно близкими. Как оказалось, оба препарата достоверно снижают общую смертность (на 34%), сердечно-сосудистую (на 29% и 38%) и внезапную смертность (на 44% и 41%), смертность, связанную с прогрессированием ХСН (на 36%).
Чему нас научили эти исследования? Во-первых, убедительно показано, что бета-блокаторы способны оказать значимое влияние на снижение смертности больных, страдающих ХСН. Во-вторых, эффект препаратов различен. Минимальный эффект зарегистрирован у буциндолола. В-третьих, у бета-блокаторов нет классового эффекта, одинакового для всех препаратов.
Таким образом, бета-блокаторами, реально доказавшими свой протективный эффект, следует считать бисопролол, метопрлол и карведилол.
Какие препараты применять для лечения ХСН? По данным крупных исследований, кардиоселективные препараты имеют некоторые преимущества перед некардиоселективными. Возможно, это отчасти связано с особенностями дизайна исследований. Кроме того, дополнительный вазодилатирующий эффект, которым обладают некардиоселективные бета-блокаторы, не всегда нужен, поскольку лечение бета-блокаторами часто проводится на фоне ИАПФ, также имеющими вазодилатирующие свойства. Вместе с тем результаты применения каркарвелилола при ХСН достаточно обнадеживающе.
Проводящееся в настоящее время сравнительное исследование карведилола и метопролола (COMET) должно показать преимущества и недостатки этих препаратов при лечении ХСН.
Каким же больным следует назначать бета-блокаторы? По нашему мнению, больным с тяжелой ХСН, с низкой фракцией выброса - менее 23%. Наш опыт показывает, что бета-блокаторы более эффективны у больных с декомпенсированной кардиомиопатией и тяжелой ХСН, чем у больных ишемической болезнью сердца. Больной в начале исследования должен быть в изоволюмическом состоянии. Он должен принимать постоянные дозы мочегонных препаратов и ИАПФ. Желательно начинать лечение бета-блокаторами в стационаре.
Крайне важен вопрос о стартовой дозе бета-блокаторов, поскольку препараты на первом этапе всегда оказывают отрицательное инотропное действие. Обязательно должно проводиться титрование дозы бета-блокатора. Следует сказать, что 15% пациентов в исследовании CIBIS II, 14% пациентов в исследовании MERIT HF были вынуждены отказаться от терапии бета-блокаторами.
Рекомендуемая начальная доза метопролола - 5 мг, бисопролола -1,25мг, карведилола - 3,125 мг, оптимальные - 200 мг, 10 мг, 25 мг соответственно.
Таким образом, бета-блокаторы - это интереснейшая группа препаратов, существенно снижающих общую смертность, которые в ХХI веке будут широко применятся для лечения ХСН.
